基礎 ポナチニブの心毒性はA100A8/A9-NLRP3-IL-1β経路の炎症に由来する
Ponatinib Drives Cardiotoxicity by S100A8/A9-NLRP3-IL-1β Mediated Inflammation

Tousif S, et al.: Circ Res. 132(3): 267-289, 2023 [PubMed]

ポナチニブは、慢性骨髄性白血病の第3世代チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であり、T315I変異を擁する患者の治療に用いられる。世界保健機関（WHO）や米国食品医薬品局（FDA）のデータセットによる解析により、有害事象として心毒性が報告されており、これまでにFDAが承認したTKIの中で最も高率に心毒性を引き起こしているとの報告もある。

著者らは、in vitro、in vivoの解析から、ポナチニブの心毒性の発症メカニズムについて検討した。その結果、ポナチニブがS100A8/A9の遺伝子発現をupregulateすることが明らかになった。S100A8、S100A9は慢性炎症性疾患で発現が亢進しているタンパク質である。一連の検討の結果、ポナチニブはS100A8/A9-TLR4（Toll-like receptor 4）-NLRP3（NLR family pyrin domain-containing 3）-IL-1βシグナル経路を介して心筋と全身の炎症を引き起こしていることが明らかになった。またポナチニブによる炎症はステロイド系抗炎症薬デキサメタゾンやNLRP3の選択的阻害剤（CY-09）やA100A9の選択的阻害剤（paquinimod）を使用することで抑制することが可能であった。

基礎 腫瘍循環器におけるフェロトーシスの役割
The role of ferroptosis in cardio-oncology

Hou K, et al.: Arch Toxicol. 98(3): 709-734, 2024 [PubMed]

がん薬物療法の急速な発展に伴い生存期間が改善する一方、循環器疾患を罹患するがんサバイバーも急増している。そのため、腫瘍循環器学という新領域の重要性も増している。最近の研究では、循環器疾患、悪性新生物の双方においてフェロトーシス（ferroptosis）の役割が注目されている。フェロトーシスは酸化ストレスによる細胞死のことで、細胞内の酸化ストレスと抗酸化防御機構のバランスによって制御されている。抗がん剤の中にはフェロトーシスによってがん細胞を殺す機構をもつものがあるが、がん細胞は抗酸化機構を活性化することによってフェロトーシスによる細胞死を回避し、薬剤耐性となっている。

これらフェロトーシスによる抗がん剤の作用には細胞選択性がなく心筋障害（ferroptosis-induced cardiotoxicity）の原因にもなる。ある種の心筋保護剤はフェロトーシスを阻害することによって心筋保護効果を発揮すると想定される。しかし、そのような心筋保護剤は抗フェロトーシス効果によって抗がん剤の効果を減弱させる可能性もある。現時点までの研究の多くが、フェロトーシスによるがん治療か心筋保護のいずれかにフォーカスをあてており、双方を考慮した研究は非常にまれである。したがって、今後はがんの薬物療法の間、心筋を保護するためにどのようにフェロトーシスを制御するかの研究が必要である。

臨床 DOACはLMWHに代わることができるか
Direct Oral Anticoagulants for Cancer-Associated Venous Thromboembolism

Masini M, et al.: Curr Oncol Rep. 25(9): 979-987, 2023 [PubMed]

2022年に直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバロキサバン、エドキサバン、アピキサバンについて4種類の無作為化比較試験（RCT）が実施され、症候性ないしは無症候性のがん関連静脈血栓塞栓症（CAVT）に対してこれらDOACには低分子ヘパリン（LMWH）と同等かそれ以上の有効性が検証された。一方で、これらDOACは消化管出血のリスクを上げることも報告されている。別の2つのRCTでは、アピキサバンとリバロキサバンで中度から高度のリスクを擁する患者のCAVTの発症を抑制することも検証された。対照的に脳腫瘍や付随する血小板減少症に関するDOACの効果を示す臨床データは十分ではない。抗がん剤の中には薬理学的相互作用によってDOACの作用を増強することも考えられる。前出のRCTの結果からガイドラインではCAVTに対してDOACの使用を推奨しているが、DOACの有用性の検証はなお限定的であり、LMWHに代わってDOACを選択することにはなお慎重な検討が必要である。

臨床 CAR-T細胞療法に伴う心筋炎に関する前向き研究
Incidence of MACE in Patients Treated With CAR-T Cell Therapy: A Prospective Study

Lefebvre B, et al.: JACC CardioOncol. 5(6): 747-754, 2023 [PubMed]

CAR-T細胞療法には重篤なサイトカイン放出症候群（CRS）が合併することが知られている。著者らは、44例の患者（年齢58±11歳、男性77%）についてCRSを含む心血管イベントの発症を検討した。フォローアップ中央値は487日（258～622日）。その結果、患者23例（52%）で24 episodesのCRSが認められた。1年以内の時点で患者2例には心不全や左室駆出率（LVEF）の低下が認められた。

CAR-T細胞療法に伴う心血管イベントは少なかったが、CRS後に出現する心不全やLVEFの低下などのMACE（major adverse cardiovascular events）には留意する必要がある。

臨床 メタ解析：アントラサイクリン関連心筋炎をスタチンで予防できるか
Statins as preventive therapy for anthracycline cardiotoxicity: a meta-analysis of randomized controlled trials

D’Amario D, et al.: Int J Cardiol. 391: 131219, 2023 [PubMed]

アントラサイクリンは5～20%の頻度で心筋炎を引き起こすことが知られている。先行研究ではスタチンの使用によるアントラサイクリン関連心筋炎での予防効果が示唆されている。著者らは、スタチンの予防効果を検討した無作為化比較臨床試験（RCT）をメタ解析することによって、スタチンによるアントラサイクリン関連心筋炎の予防効果の有無を検証した。

PubMedとScopusのデータベースを検索し、2023年5月3日までに報告された5つのRCT（患者808例）を選抜した。効果の評価項目はアントラサイクリン治療後の心不全による入院率、左室駆出率（LVEF）、アントラサイクリン使用前後のLVEFの変化とし、安全性については筋肉痛の出現率、重篤な有害事象（SAE）の出現率などで評価した。

その結果、スタチンによる治療を受けた患者群はプラセボ群に比べ、心筋炎の発症がハザード比にして0.52（95% CI: 0.33～0.83、p＝0.01）、LVEFについては平均差（mean difference）1.88（95% CI: 0.66～3.1、p＜0.01）、favorable ΔLVEFは平均差2.38（95% CI: －0.03～＋4.79、p＝0.05）であった。また心不全による入院率、有害事象では差が認められなかった。

今回のメタ解析によって、アントラサイクリン関連心筋炎の発症とLVEFの低下に対してスタチンの使用が利益をもたらす可能性が示された。今後はより強力なRCTの実施によって予防効果の有無を検討することが望まれる。

臨床 ブルトン型TKIと心血管障害
Cardiovascular Toxicities of BTK Inhibitors in Chronic Lymphocytic Leukemia: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review

Quartermaine C, et al.: JACC CardioOncol. 5(5): 570-590, 2023 [PubMed]

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬（BTKI）のイブルチニブは慢性リンパ性白血病（CLL）などの治療薬として使用されている。しかし高頻度（38%）で心房細動（AF）、心室性不整脈などの重篤な心血管障害を引き起こすことが知られている。最近のデータからは、アカラブルチニブやザヌブルチニブでも心血管毒性が認められる。著者らは、BTKIなどのCLL治療薬における発症頻度、危険因子、発症機序、治療戦略についてレビューした。とりわけ重視した疾患がAF、不整脈/突然死、高血圧、心不全、出血、脳卒中である。最近登場したpirtobrutinibについても触れる。さらに今後の研究課題についても考察する。